白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，发病率为（3～4）/（10万），而且以0.7%/a的速度增长。

1975-2012年儿童白血病的年病例数总体上升了55%，中国每年新增白血病患儿为6 000～8 000例，其中5岁以下儿童的白血病发病率为30.51/（10万），明显高于其余年龄段[1]。

虽然儿童白血病的治疗已取得了巨大进步，但依然是严重威胁儿童健康的疾病之一。

儿童白血病发病高峰为2～5岁，提示宫内或儿童早期的环境暴露可能是其发病危险因素。

发生通常需两步：产前驱动事件及产后促进事件。

产前驱动事件通常涉及染色体结构或数量改变，在约1%的正常新生儿脐带血中存在这种异常，而部分儿童携带白血病前期克隆并不会致病。

因此，儿童白血病的发生还需要第二步产后促进事件，常见的次要打击包括影响发育调节的主要转录因子突变或近膜端与增殖和分化有关的信号通路异常，而这些均与环境中的感染源及环境刺激有关[2]。

那么儿童白血病的治疗方案有哪些呢？

01化疗

化疗主要是用于第一阶段的缓解诱导治疗手段，这个阶段主要是用化疗药物杀死或者阻止癌细胞的生长。

在白血病细胞还没产生耐药性前用化疗的方法迅速且最大限度杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能。

主要采用VDLP(D)[3, 4]：长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、门冬酰胺酶（LAA）、Prednisone泼尼松（用于VDLP方案）或地塞米松（DMX用于VDLD方案）。

研究表明，地塞米松在年轻患者中比泼尼松具有更好的抗白血病作用，但在10岁及以上的患者中没有发现差异[5]。

随着化疗方案的不断完善，ALL患儿的总体生存率已可达90%，长期无病生存率达80%。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年12月批准了Asparlas(calaspargase pegol-mknl,Servier Pharmaceuticals,Boston, USA）用于21岁以下年轻人或儿童的白血病，其中天冬酰胺酶是治疗的重要组成部分[6]。

超过95%的新诊断为白血病的儿童在诱导化疗后达到完全缓解，并且大约80%的接受包括天冬酰胺酶药物在内的多药物化疗，有望成为长期幸存者[7]。

02

靶向基因治疗

虽然化疗已使大部分儿童白血病患者获得完全缓解，但是仍然有20%～30%的患者会复发，5年OS（总生存期）率仅为40%～50%。

因此，仍然需要新颖的治疗方法来改善高危或复发性ALL的预后。

基因治疗就是将某种遗传物质导入靶细胞，以干扰、重新获得和开启某种基因的功能，从而达到治疗疾病的目的[8]。

关于基因靶向治疗的研究，如霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、去甲基化药物、酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3）抑制剂、JAK-STAT抑制剂等，已取得一定的研究进展。

有研究表明，60例靶向基因治疗的白血病患者，总有效率为91.67%，这表明靶向基因治疗对于白血病患者具有积极的治疗作用[9]。

随着基因靶向治疗的不断发展，血液肿瘤的治疗不再局限于放化疗，基因靶向治疗将呈现出可观的治疗前景。

03

中枢神经系统治疗

白血病以化疗为主要治疗手段，但是在中枢神经系统，如脑实质或周围神经的白血病浸润、髓外占位性白血病浸润等，由于存在血脑屏障，使得常规剂量的化疗药物在中枢神经系统内达不到有效的血药浓度，导致隐藏在这些地方的白血病细胞得以逃逸，而成为复发的根源。

这种情况下，局部放疗常有较好的疗效。放疗的方式取决于所治疗癌症的类型。

外部放射疗法可用于治疗已扩散或可能扩散至脑、脊髓或睾丸的儿童白血病[10]。

在白血病中，中枢神经系统（CNS）受累是主要的临床问题。

尽管在许多情况下未检测到CNS白血病，但仍需要预防性CNS导向的常规鞘内化疗才能实现无复发生存，这表明大多数患者都表现出亚临床CNS表现。

然而，中枢神经系统指导的治疗与长期后遗症有关，包括神经认知缺陷和继发性肿瘤。

因此，需要了解介导白血病细胞进入中枢神经系统的分子机制和途径，以识别预防和治疗干预措施的靶标，并开发替代中枢神经系统的治疗策略[11]。

在所有癌症中，血液系统恶性肿瘤的颅内出血发生率最高，颅内出血常见于急性白血病患儿，而且通常致命[12]。

脑出血仍然是血液系统恶性肿瘤死亡的原因，天冬酰胺酶是治疗急性淋巴细胞白血病的关键药物。

天冬酰胺酶的毒性包括凝血病，例如血栓形成或出血倾向[13]。

因此，需要进一步的研究来确定由天冬酰胺酶诱导的凝血功能障碍的共识指南，并确定儿童血液系统恶性肿瘤的脑出血病例中的具体治疗。

04

干细胞移植

干细胞移植包括骨髓移植、外周血造血干细胞移植、脐带血移植。

造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT）对于复发和高风险白血病的儿童是一种有效的治疗选择[14]。

虽然儿童白血病的生存率已经有了很大的提高，但是20%～25%的复发患者的总体预后较差，同种异体造血干细胞移植为其提供了最佳的治愈机会[15]。

干细胞移植很少被用作儿童和青少年白血病的初始治疗，更常用于治疗复发白血病。

05

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是非常有前景的肿瘤治疗方式之一[16]。

近年来从CAR-T细胞疗法的研究中，可以看出CAR-T细胞疗法在治疗白血病方面展现出广阔的应用前景。CAR-T细胞免疫疗法对血液系统恶性肿瘤的成功预示着恶性疾病治疗的新纪元[17]。

白血病是一种癌症，但白血病并非是绝症。随着科学研究、医药卫生事业的发展以及CAR-T细胞疗法的临床应用，儿童白血病患者治疗效果一定会越来越好。