随着二代测序技术在临床上的广泛应用，越来越多的突变频率较低的肺癌驱动基因突变被发现，我们称之为罕见靶点突变。

罕见靶点突变的发生率多不足3%，有的甚至不到1%。但由于中国肺癌患者的基数较大，哪怕是1%，其数量也是庞大的。

不因为看似「渺小」的数字而忽略任何一个群体，是觅健、更是临床医学的基本准则。今天觅健科普君依据现行最新指南，收集、汇总了肺癌罕见靶点的治疗方案（含一线治疗和进展后治疗）与药物价格（仅供参考）。

让“罕见”、被“看见”。

提前说明：由于往期做过多篇RET融合变异阳性专项治疗方案内容，因此本篇不含RET科普，觅友需要的话可扫描下方二维码添加健管师获取往期科普，同时可加入我们的RET病友群~

 01  

罕见≠绝境，

罕见靶点患者如何进行靶向治疗？

ROS1融合基因阳性

在临床中，约有1%～2%的非小细胞肺癌患者携带ROS1基因重排，多发于年龄偏小（50岁左右）的女性、无吸烟史以及腺癌患者之中[1]。

1>肺癌患者在一线化疗前发现ROS1阳性，可首选克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼和塞瑞替尼[2]。

2>而患者在一线化疗时发现ROS1阳性，完成或中断原计划的化疗（包括维持治疗），可首选克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼以及 塞瑞替尼（不是首选）[2]。

3>若有患者在克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼和塞瑞替尼的治疗过程中出现进展，那也不慌：

①无症状患者：

继续使用克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼和塞瑞替尼或是洛拉替尼；

局限性病灶考虑进行手术或者立体定向放射治疗。

②脑部进展患者：

局限性病灶考虑放疗；

恩曲替尼或瑞普替尼（如果之前使用克唑替尼或塞瑞替尼）或洛拉替尼（如果之前未使用过）。

③全身进展患者：

有限病灶（3-5个进展部位）：放疗、手术治疗或是继续恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼、或塞瑞替尼；

多发病灶：洛拉替尼或全身治疗。

MET14外显子跳突

MET基因被认为是继EGFR、 ALK和ROS1之后的重要治疗靶点，MET基因异常包括MET 14外显子跳跃突变、基因扩增、基因融合和蛋白过表达。其中，针对MET 14外显子跳跃突变的靶向药物发展最快，通常发生在老年患者中，中位年龄72.5岁。在肺腺癌患者中的发生率约3%，在肺鳞癌中为1%-2%[3]。

1>患者在一线化疗前发现MET外显子14跳跃阳性的，《2024版NCCN非小细胞肺癌诊疗指南》推荐首选卡马替尼或特泊替尼，临床上还有患者会使用克唑替尼或全身治疗[2]。

2>而在一线化疗治疗期间发现MET外显子14跳跃阳性的，完成或中断原计划的化疗（包括维持治疗），使用卡马替尼（首选）、特泊替尼（首选）或克唑替尼[2]。

3>一线治疗后出现进展的患者，可选择：

赛沃替尼（I级推荐，一线未用靶向治疗患者可考虑）；

全身治疗；

卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼（一线未用靶向治疗患者可考虑）。

BRAF V600E突变阳性

ＢRAF突变在肺腺癌中占比约２％~４％并且在非吸烟者、女性和侵袭性组织学类型(为乳头状)的人群中发生率更高，其中Ｖ600Ｅ是最常见的突变位置，92％Ｖ600Ｅ 突变类型为肺腺癌[4]。

1>一线化疗前发现BRAF V600E突变，首选达拉非尼+曲美替尼或康奈非尼+比美替尼，某些情况下使用维莫非尼或达拉非尼[2]。

2>一线化疗时发现BRAF V600E突变，完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后：达拉非尼+曲美替尼或康奈非尼+比美替尼[2]。

3>一线治疗后出现进展的BRAF V600E肺癌患者则进入全身治疗。

HER2突变阳性

肺癌患者中激活HER2的方式有三种：基因突变(１％~４％) 、基因扩增(２％~５％) 和蛋白质过表达(２％ ~30％)。HER２突变和扩增与女性、亚裔、非吸烟状态以及中度至低分化的腺癌组织学特征相关，目前主要有三种抑制剂：泛HER-TKI、抗HER２单抗和抗HER2抗体偶联药物[4]。

1>HER2突变阳性患者，初始先行全身治疗。

2>全身治疗后发生进展，首选DS-8201(德曲妥珠单抗)、T-DM1（恩美曲妥珠单抗）（其他推荐），还有吡咯替尼（来自《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023版》的 III级推荐）；若全身治疗后得到缓解或稳定，可在 4 个周期初始全身治疗后进行维持治疗。但是，如果患者对治疗耐受性良好，则可以考虑继续治疗，共 6 个周期。

KRAS突变阳性

KRAS的突变外显子常见为12、13、61，其中G12V（20.7%）、G12D（20.6%）、G12C（13%）为主要的突变位点。研究发现，在肺癌中KRAS突变和吸烟史密切相关。吸烟人群中KRAS突变的发生率可达到25%~35%，非吸烟人群中仅为5%[5]。

1>一线治疗指南推荐使用[6]:

培美曲塞联合铂类+培美曲塞单药维持治疗；

贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐瑞普利单抗治疗；

含顺铂或卡铂双药方案：顺铂/卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或紫杉醇脂质体(2A类)或长春瑞滨或培美曲塞或紫杉醇聚合物胶束；

阿替利珠单抗；

帕博利珠单抗单药；

培美曲塞+铂类联合帕博利珠或卡瑞利珠等。

2>后线治疗：

除一线治疗外指南还推荐可使用：

紫杉醇+ 卡铂 +贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗；

白蛋白紫杉醇 +卡铂联合阿替利珠单抗；

重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂+重组人血管内皮抑制素维持治疗。

NTRK突变阳性

目前，NTRK基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关，其在NSCLC中的发生率约为0.2%，且通常不与其它常见致癌驱动基因重叠[7]。

1>一线化疗前发现NTRK融合，首选拉罗替尼或恩曲替尼。

2>一线化疗治疗时发现NTRK融合，完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后：达拉非尼+曲美替尼或康奈非尼+比美替尼[2]。

3>后线治疗指南推荐[6]：

二线治疗：

纳武利尤或替雷利珠单抗或多西他赛或培美曲塞（如一线未用同一药物的 I级推荐）；

帕博利珠（限 PD-L1TPS> 1%）、阿替利珠单抗（II级推荐）。

三线治疗：

纳武利尤单抗或多西他赛或培美曲塞（如既往未用同一药物）；

安罗替尼(限2个化疗方案失败后)。

 02  

罕见靶点患者都在问的两个问题！

1、基因检测出来丰度低，还能吃靶向药吗？检测出是罕见突变，医生说国内还没有相应的靶向药，看到有病友在盲吃靶向药，盲吃靶向药可行吗？

基因检测出来丰度低，可以吃靶向药。翻遍各大肺癌诊疗指南和药物说明书，丰度高低并不在吃不吃靶向药的决定因素之中。也就是说，丰度高低不用于判断患者是否可以用药。

“盲吃”靶向药，即未经医生建议和基因检测，自行购买和使用靶向药。这种做法不推荐，靶向药并不针对所有患者，每一款靶向药都有其对应的突变靶点，盲目使用，很可能导致患者出现药物副作用。如果现有治疗方案效果不佳，参加相应靶向药物的临床试验也不失为一种好的选择。

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2、罕见突变型肺癌是否意味着比常见突变肺癌患者病情更加严重？进展更快呢？

由于罕见靶点面临“无药可医”的局面，疾病进展没有有效的药物缓解，从这个角度来说，确实比常见突变肺癌患者面临着更大的挑战。

但我们也看到近两年罕见靶点如RET融合突变等药物突飞猛进般的研发速度，相信随着临床医学的进步，越来越多“罕见”靶点不仅能被看见、也能被针对治愈！

结语

肺癌罕见靶点的治疗确实是一个不小的挑战，但我们始终相信，每一次治疗都是你迈向健康的重要一步，你的勇气和坚持将成为战胜疾病的力量。随着罕见靶点的不断“解锁”，罕见靶点患者的长生存也将触手可及！