一：

临床信息：

对第三代 EGFR-TKI 耐药的晚期非小细胞肺癌患者。评价BEBT-908与BEBT-109单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放性、三阶段Ib/II期临床试验

试验目的：

 1.评价BEBT-908与BEBT-109单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌的有效性； 2.评价BEBT-908与BEBT-109单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和耐受性。 次要目的： 1.评价BEBT-908与BEBT-109单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌的生物标志物药效学意义； 2.评价BEBT-908与BEBT-109单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌的药代动力学特征。

入组标准：

1    年龄：≥18岁，性别不限。

2    在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的签名书面知情同意。

3    局部晚期或转移性NSCLC，主要组织类型为鳞状细胞的除外（经组织学或细胞学确诊）。

4    经基因检测携带EGFR敏感突变，包括19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点 突变。

5    携带EGFR敏感突变，既往接受过第三代EGFR-TKI治疗进展者（如果入组到队列3，还 需要接受至少一种含铂化疗并且进展）。

6    至少有1个符合RECIST1.1标准的可测量病灶。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶。

7    ECOG评分0-2分，且在过去的两周中体能无下降。

8    预计生存期至少为12周。

9    有充足的器官和骨髓功能，定义如下： a) ANC≥1500/mm3（1.5×10^9/L）； b) 血小板≥100000/mm3（100×10^9/L）； c) 血红蛋白≥9g/dL（90g/L）； d) ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN； e) 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN； f) 血清肌酐≤1.5×ULN或估计的肌酐清除率≥60mL/min（根据Cockcroft and Gault公式）。

10    既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE版本 5.0≤1级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。

11    育龄期女性受试者必须在开始研究用药前7天内进行血妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后1个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施 （如：宫内节育器、避孕药或避孕套）。

排除标准：

1    合并任何其他恶性肿瘤（经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外）。

2    首次给药前3周内进行过大手术、化疗、放射治疗、任何研究性药物或其他抗癌治疗。

3    首次给药前7天内患者接受过以下治疗：A、已知是 CYP3A4/CYP2C8 强效抑制剂/诱导 剂的药物；B、已知可以显著延长QT间期的或扭转性室速的药物（抗心律失常药如奎尼丁、异丙吡胺，普鲁卡因胺，索他洛尔等）；

4    入组前曾接受任何持续性或间歇性的如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂(不排除 HDAC抑制剂西达本胺治疗不能耐受者)。

5    已知对注射用BEBT-908和BEBT-109胶囊的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。

6    在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>480msec（仅在第一次ECG提示QTc>480msec时需要复测并取3次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用 抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。

7    无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用（如低钙血症<1.0mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5mmol/L），但允许进行干预治疗后进行复筛。

8    既往（研究治疗开始前6个月内）合并心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NCI CTCAE 版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性 心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性脑栓塞）。

9    临床常规建立静脉通道部位发生2级静脉炎或者2级以上的血管炎。

10    活动性炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或任何上段胃肠手术包括胃切除术；已知有 吸收不良综合症或其他可能损害BEBT-109吸收的情况。

11    有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫 缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义 为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，且 HBV-DNA≥2000 IU/mL （相当于10^4拷贝/mL）。乙肝DNA定量≥2000IU/mL的患者允许筛选前使用抗病毒药物进行治疗，待病毒拷贝降低到 2000IU/mL 以下方可入组，但在试验期间患者需持续 接受抗乙肝病毒治疗）；活动性丙型肝炎定义为HCV-RNA高于检测上限；HIV1/2抗体阳性或明确的AIDS疾病诊断证明。

12    其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增 加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究 的其他情况。

13    有血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后空腹血糖≥7.0mmol/L）。

14    既往有间质性肺炎或放射性肺炎病史，目前仍然接受药物治疗或其它临床干预措施。

15    未进行精子或卵细胞体外保存而5年内计划再生育的男性和女性。

试验分组：

1    中文通用名:注射用BEBT-908

英文通用名:BEBT-908 for Injection

商品名称:NA    剂型:注射剂

规格:25mg/瓶

用法用量:静脉滴注，给药剂量为 22.5mg/m2

用药时程:每3周为一个治疗周期，给药2周（第1、3、5、8、10、12天给药）和停药一周。共9个治疗周期。

2    中文通用名:BEBT-109胶囊

英文通用名:BEBT-109 Capsule

商品名称:NA    剂型:胶囊

规格:60mg

用法用量:口服给药，每天1次，每次180mg

用药时程:连续给药3周，21天为1个治疗周期，共9个治疗周期。

终点指标：

主要终点指标及评价时间    

1    单次给药PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、Kel、MRT、AUC0-96h、AUC0-last、CL、Vd等    给药前至给药后24h    有效性指标+安全性指标

2    连续给药PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、Kel、Css_min、Css_max、Css_av、AUCss、CL、Vd、DF等    给药前至给药后24h    有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间    

1    生命体征、体格检查、实验室检查、ECOG评分、不良事件、合并用药等    入组至试验结束    安全性指标

2    客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）等    入组至试验结束    有效性指标

二：临床信息：

特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究

试验目的：

主要研究目的:在既往未接受一线系统化疗的、ECOG PS 0-1分、广泛期小细胞肺癌受试者中： 以研究者根据实体瘤疗效评价标准v1.1（RECIST v1.1）评估的无进展生存期（PFS）为衡量指标，比较特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类与安慰剂联合依托泊苷及铂类的有效性。以总生存期（OS）为衡量指标，比较特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类与安慰剂联合依托泊苷及铂类的有效性。

入组标准：

1    所有受试者在开始研究相关操作前均需签署知情同意书（ICF）

2    ≥18岁，男女均可

3    组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌（按照美国退伍军人肺癌协会VALG分期）

4    ECOG PS 0~1分

5    因局限期SCLC接受既往放化疗的受试者必须是以治愈为目的进行治疗，且从化疗、放疗、或放化疗结束至诊断为广泛期SCLC之间至少有6个月的无治疗间期（按照末次化疗周期结束日期/末次放疗结束日期进行计算）；

6    既往接受过治疗的无症状脑转移的受试者，只要符合下列所有标准，即可参与本研究：仅有幕上转移和/或小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓不能有转移）；在研究药物给药前至少7天需停用皮质类固醇治疗；在脑部定向治疗结束后至随机化时影像学检查与治疗前影像相比（至少间隔4周），未发现疾病进展；如果在筛选期影像发现受试者出现新的无症状脑部转移，则必须接受放射治疗和/或脑部转移灶手术；

7    能够提供肿瘤组织标本，可以是首剂研究药物前2年内存档的，也可以是新鲜获取的，新获得的活检优先于存档组织。标本需要满足经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）后的肿瘤组织块能切出至少8~10张4~5μm厚的切片供染色、检测。不接受胸腔积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变以及钻取活检的组织不足以用于生物标志物检测；

8    预计生存时间≥8周；

9    存在至少一处符合RECIST标准v1.1定义的可测量病灶。对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展、且该病灶不是唯一可测量病灶的情况下，才可将该病灶纳入可测量病灶；

10    男性受试者以及育龄期女性必须在开始首剂研究药物到末次研究药物后90天内避孕；

11    首剂研究药物前，具有适当的器官功能，实验室检查值需要满足下表所列条件： 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）a ≥1.5 × 109/L,血小板（PLT） ≥100 × 109/L,血红蛋白含量（HGB） ≥9 g/dL（筛选前4周内未输血状态下）; 肾功能：血清肌酐或者:肌酐清除率 (CrCl) b 血清肌酐≤1.5 × ULN或血清肌酐＞1.5 × ULN受试者，肌酐清除率（Crcl）≥60ml/min（顺铂），肌酐清除率（Crcl）≥50ml/min（卡铂）; 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5 × ULN,丙氨酸肝氨基转移酶（ALT） ≤2.5 × ULN,碱性磷酸酶（ALP） ≤2.5 × ULN或 ≤5 × ULN （骨转移受试者）,血清总胆红素（TBIL） ≤1.5 × ULN,白蛋白（ALB） ≥3 g/dL; 心肌酶：肌酸激酶（CK） ≤3 × ULN,肌酸激酶同工酶（CK-MB） ≤3 × ULN; 凝血功能：国际标准化比率(INR） ≤1.5 × ULN,活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5 × ULN; 甲状腺功能：TSH 正常范围内（若TSH不在正常范围内，要求游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）在正常范围内。）; 尿常规：24小时尿蛋白定量 ＜1g （若尿蛋白≥2+，要求额外检测24小时尿蛋白定量）; 其他功能：血清脂肪酶或淀粉酶 ≤1.5 × ULN或＞1.5 × ULN(无临床或影像学证实胰腺炎)

排除标准：

1    组织学或细胞学确认的复合型SCLC及转化性SCLC；

2    既往接受过任何针对ES-SCLC的系统性抗肿瘤治疗；

3    签署ICF前4周内曾接受其它任何试验性药物治疗或参加过另一项干预性临床研究；

4    预期在试验过程中需要使用任何其他形式的全身性或局部抗肿瘤治疗（包括但不限于使用其他药物进行SCLC的维持治疗或放射治疗）； 注：诱导期治疗后CR/PR的受试者，允许使用预防性全脑放疗（PCI）。

5    既往接受过任何CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物；

6    手术和／或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定≥2周；

7    癌性脑膜炎;

8    未控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹腔积液（一月一次或更频繁）；经过引流后随机前需稳定至少1周的受试者可以入组（稳定的定义为在没有任何干预措施下，胸水没有明确增多）；

9    无法控制的或有症状的高钙血症；

10    首剂用药前≤5年患有其他恶性肿瘤。以下情况除外：经根治的早期恶性肿瘤（原位癌或I期肿瘤），如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌等（允许非转移性前列腺癌或乳腺癌的激素治疗）；

11    妊娠期、哺乳期及在研究期间有妊娠预期的女性受试者；

12    活动性、已知或怀疑自身免疫性疾病。允许白癜风、血糖控制良好的I型糖尿病、仅需要激素替代疗法治疗的因自身免疫性甲状腺炎导致的残留甲状腺功能减退，或缺乏外因刺激的情况下预期不会复发的受试者入组；

13    首剂研究药物前≤14天内使用皮质类固醇激素（＞10 mg/天强的松或等效剂量）或其他免疫抑制剂。没有活动性自身免疫疾病的情况下允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇；

14    活动性乙肝受试者（定义为基线时HBsAg阳性且HBV DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限的受试者），或HCV阳性（HCV Ab阳性且HCV RNA阳性）； a) 既往HBV感染或已治愈的乙肝受试者（定义为HBcAb阳性且HBsAg阴性）可以入组，这些受试者在随机前需同时检测HBV DNA表达，HBV DNA拷贝数须小于所在研究中心检验科正常值上限； b) HBsAg阳性，且HBV DNA小于检测下限的受试者可以入组，由研究者评估风险，如有需要，应在整个研究治疗期间接受抗HBV治疗避免病毒激活； c) HCV抗体阳性的受试者仅当HCV RNA PCR检测结果阴性时可以入组；

15    已知HIV阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；

16    间质性肺炎（ILD）病、药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病；

17    肿瘤压迫周围大血管或重要脏器（如食管、心脏）且伴随相关症状者（如上腔静脉综合征）；

18    活动性肺结核（TB）受试者；

19    随机化时存在重度感染，包括但不仅限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；

20    在随机前28天内接受过大型手术，或预期在研究期间接受大型手术；

21    随机前28天内使用减毒活疫苗，或预计研究期间需要使用此种减毒活疫苗（随机前4周、治疗期间以及末次给药后5个月受试者不允许接种流感减毒活疫苗）；

22    有严重的心血管疾病，如随机化前6个月内纽约心脏病协会（NYHA）2级以上心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定性心律失常、心肌梗死或脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓及肺栓塞者；LVEF＜50%；

23    既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的受试者；

24    已知对研究药物或辅料过敏，已知对任何一种单抗发生严重过敏反应，有卡铂、顺铂或依托泊苷过敏史；

25    受试者受试者受试者已知有精神疾病、吸毒或药物滥用等情况；

26    经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如，不依从方案、其他的严重疾病需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集。

试验分组：

1    中文通用名:特瑞普利单抗注射液

英文通用名:Toripalimab Injection

商品名称:拓益    剂型:注射液

规格:240mg(6ml）/瓶

用法用量:静脉注射，每3周为1个给药周期，每周期第1天给予240mg。首次静脉输注时间至少60分钟，如果第一次输注耐受性良好，无输液相关不良事件，后续输注可在30（±10）分钟内输注完毕；如果既往输液中发生输液反应，后续输注时间应维持在至少60分钟。

用药时程:研究治疗将持续直至受试者出现研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估为疾病进展、受试者发生无法耐受的毒副作用、撤回知情同意、研究者判断其需退出治疗、JS001/安慰剂治疗累计满2年或方案规定的其他原因。

2    中文通用名:卡铂注射液

英文通用名:Carboplatin Injection

商品名称:波贝    剂型:注射液

规格:10ml:100mg 5支/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予AUC 5卡铂。

用药时程:静脉滴注（酌情水化），给药时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

3    中文通用名:依托泊苷注射液

英文通用名:Etoposide Injection

商品名称:NA    剂型:注射液

规格:5ml：0.1g, 5支/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天、第2天、第3天分别给予100 mg/m2依托泊苷。

用药时程:静脉滴注，时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

4    中文通用名:依托泊苷注射液

英文通用名:Etoposide Injection

商品名称:NA    剂型:注射液

规格:5ml：100mg,5瓶/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天、第2天、第3天分别给予100 mg/m2依托泊苷。

用药时程:静脉滴注，时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

5    中文通用名:注射用顺铂

英文通用名:Cisplatin Injection

商品名称:NA    剂型:注射剂

规格:20mg 5支/小盒 22.5*5.5*8.5cm

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予75mg/m2。

用药时程:静脉滴注，给药时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

对照药    

1    中文通用名:安慰剂

英文通用名:Toripalimab Injection Placebo

商品名称:拓益    剂型:注射剂

规格:6ml/瓶 1瓶/盒

用法用量:静脉注射，每3周为1个给药周期，每周期第1天给药。首次静脉输注时间至少60分钟，如果第一次输注耐受性良好，无输液相关不良事件，后续输注可在30（±10）分钟内输注完毕；如果既往输液中发生输液反应，后续输注时间应维持在至少60分钟。

用药时程:研究治疗将持续直至受试者出现研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估为疾病进展、受试者发生无法耐受的毒副作用、撤回知情同意、研究者判断其需退出治疗、JS001/安慰剂治疗累计满2年或方案规定的其他原因。

2    中文通用名:依托泊苷注射液

英文通用名:Etoposide Injection

商品名称:NA    剂型:注射剂

规格:5ml：0.1g, 5支/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天、第2天、第3天分别给予100 mg/m2依托泊苷。

用药时程:静脉滴注，时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

3    中文通用名:依托泊苷注射液

英文通用名:Etoposide Injection

商品名称:NA    剂型:注射剂

规格:5ml：100mg,5瓶/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天、第2天、第3天分别给予100 mg/m2依托泊苷。

用药时程:静脉滴注，时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

4    中文通用名:注射用顺铂

英文通用名:Cisplatin Injection

商品名称:NA    剂型:注射剂

规格:20mg 5支/小盒 22.5*5.5*8.5cm

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予75mg/m2。

用药时程:静脉滴注，给药时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

5    中文通用名:卡铂注射液

英文通用名:Carboplatin Injection

商品名称:波贝    剂型:注射剂

规格:10ml:100mg 5支/盒

用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予AUC 5卡铂。

用药时程:静脉滴注（酌情水化），给药时间持续至少30分钟。治疗持续4-6个周期，允许剂量调整和延迟给药，允许最长给药间隔9周，自上一次给药时间计算，否则终止治疗。

终点指标：

主要终点指标及评价时间    

1    研究者评估的无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1标准）    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

2    总生存期（OS）    安全性随访之后，每2个月1次生存随访    有效性指标

次要终点指标及评价时间    

1    BICR（基于RECISTv1.1标准）评估的PFS    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

2    研究者和BICR评估的客观缓解率（ORR）（RECIST v1.1标准）    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

3    研究者和BICR评估的疾病控制率（DCR）（RECIST v1.1标准）    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

4    研究者和BICR评估的客观缓解持续时间（DoR）（RECIST v1.1标准）    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

5    研究者和BICR评估的至缓解时间（TTR）（RECIST v1.1标准）    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

6    6个月和1年的研究者和BICR评估的PFS率    首次给药后54周内以每6周1次（±7天）的频率，首次给药后54周之后以每12周1次（±7天）的频率，完成临床肿瘤影像学评价    有效性指标

7    1年和2年的OS率    安全性随访之后，每2个月1次生存随访    有效性指标

8    安全性：各类AE、SAE、实验室检查指标等    研究期间    安全性指标