临床信息：

一项纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或安慰剂联合经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中期肝细胞癌（HCC）患者的随机、多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究

试验目的：

在既往未接受过经动脉化疗栓塞的中期肝细胞癌患者中，按 1:1:1 的比例将大约153名符合入组标准的中国受试者进行随机分配至三个治疗组，评估Nivolumab联合Ipilimumab/安慰剂和TACE对既往未接受过经动脉化疗栓塞的中期肝细胞癌患者的受试者的至TACE进展的时间、总体生存期、无事件生存期和无进展生存期等，并整体评估安全性和耐受性。

入组标准：

1    男性和女性，年龄≥18岁

2    受试者无EHS，无区域淋巴结受累，无门静脉主干、左主干或右主干癌栓形成，且无VI。（节段性平缓门静脉癌栓是可被接受的）。

3    受试者必须患有经组织学确诊的HCC

4    仅具备HCC 影像学诊断的受试者可以参加研究筛选，但在研究治疗开始前必 须进行组织学确认。

5    受试者为Child-Pugh A 级肝硬化状态

6    受试者的东部肿瘤协作组（ECOG）PS 为0 或1

排除标准：

1    已知纤维板层样HCC、肉瘤样HCC、或合并胆管癌和HCC。

2    既往肝移植史、或等待肝移植的受试者。

3    既往或目前患有肝性脑病者。

4    肿瘤尺寸大于10 厘米以及其他血管造影术或栓塞术禁忌证。

5    临床上显著的腹水

6    计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）上疾病呈弥漫性。

7    有症状的或可能对药物相关疑似肺毒性的监测和管理产生干扰的间质性肺病。

8    既往同种异体器官移植或同种异体骨髓移植。

9    既往存在的甲状腺异常且甲状腺功能无法靠药物治疗维持在正常范围内。

10    妊娠期或哺乳期WOCBP。

11    在入组时或接受研究药物治疗之前妊娠试验结果为阳性的女性。

12    任何针对HCC 的既往TACE 或TAE（无化疗药物灌注的经动脉栓塞术）操作。

13    既往使用针对HCC 的系统性治疗药物，包括既往化疗、免疫治疗、以及靶向激酶抑制剂。

14    接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2 或抗CTLA-4 抗体或任何其他特别针对T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗的患者。

15    随机分组前2 周内以用于系统性健康支持的植物制剂（例如草药补充剂或传统中药）治疗作为研究目标的疾病。

16    随机分组30 天内接受活疫苗/减毒疫苗的受试者。

17    妊娠测试阳性。

18    筛选实验室值不得符合以下标准，且无持续性支持治疗（诸如生长因子给药，输血， 凝血因子和/或血小板输注，或白蛋白输注）

19    i) 血液学功能不足：ii) 凝血酶原时间（PT）- 国际标准化比值（INR）≥1.7 或PT 超过对照≥4 秒。iii) 根据记录肝功能不全：iv) 肾功能不全，血清肌酐>1.5×ULN，除非肌酐清除率≥40 mL/min（测量得出或采用Cockcroft-Gault 公式计算得出）。

20    已知或疑似对纳武利尤单抗、伊匹木单抗、或任何此项试验相关的药物过敏。

21    对研究药物组分的过敏或超敏反应史。

22    不能耐受造影剂增强CT 和MRI，包括但不限于已知或疑似对CT 和MRI 造影剂均过敏。

23    被强制扣留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

24    活动性合并感染：(1) 乙肝合并丙肝感染，根据可检出HBsAg 或HBV DNA 和HCV RNA 可证明，或(2) 乙肝受试者中存在丁肝（HDV）感染。

25    已知有人体免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性或已知获得性免疫缺陷综合征（艾 滋病）病史。注：如当地强制规定，必须在研究中心进行HIV 测试。

试验分组：

试验药    

1    中文通用名:纳武利尤单抗注射液

英文通用名:Nivolumab Injection

商品名称:欧狄沃/OPDIVO    剂型:注射液

规格:100mg/10ml/瓶

用法用量:受试者应在第1 周期第1 天接受纳武利尤单抗（240 mg Q2W）和伊匹木单抗（1 mg/kg、Q6W）或其相应安慰剂的30 分钟输注给药，直到TTTP（除非允许进展后治疗）、不可接 受的毒性、撤回知情同意、完成2 年研究药物治疗、或研究结束，以先发生者为准。

用药时程:2年

2    中文通用名:伊匹木单抗注射液

英文通用名:Ipilimumab Injection

商品名称:Yervoy    剂型:注射液

规格:200 mg/40 mL/瓶

用法用量:1 mg/kg、Q6W 静脉输注30分钟

用药时程:2年

对照药    

1    中文通用名:氯化钠注射液（0.9%）

英文通用名:Sodium chloride injection (0.9%)

商品名称:NA    剂型:注射液

规格:100ml:0.9g/袋

用法用量:受试者应在第1 周期第1 天接受纳武利尤单抗（240 mg Q2W）和伊匹木单抗（1 mg/kg、Q6W）或其相应安慰剂的30 分钟输注给药，直到TTTP（除非允许进展后治疗）、不可接 受的毒性、撤回知情同意、完成2 年研究药物治疗、或研究结束，以先发生者为准。

用药时程:2年

终点指标：

主要终点指标及评价时间    

1    在所有随机受试者中比较纳武利尤单抗+伊匹木单抗+TACE（A 组）与纳武利尤单抗安慰剂+伊匹木单抗安慰剂+TACE（C 组）的 TTTP    从随机分组日至达到基于 BICR 评估的TTTP 标准日的间隔时间    有效性指标

2    比较A 组和C 组所有随机受试者的OS。    从随机分组日到死亡（任何原因）日之间的时间。    有效性指标

次要终点指标及评价时间    

1    在所有随机受试者中比较纳武利尤单抗+伊 匹木单抗安慰剂+TACE（B 组）与C 组的 TTTP。    从随机分组日至达到基于 BICR 评估的TTTP 标准日的间隔时间    安全性指标

2    在所有随机受试者中比较B 组和C 组的OS    从随机分组日到死亡（任何原因） 日之间的时间    安全性指标

3    在所有随机受试者中比较A 组与C 组以及B 组与C 组的EFS。    从随机分组日至开始一线系统治疗或出现肝硬化进展（评分从Child Pugh A 变为Child Pugh C）或死亡的间隔间，以先发生者为准。    有效性指标

4    在所有随机受试者中比较A 组与C 组以及B 组与C 组的PFS。    从随机化到首次记录BICR 评估的疾病进展（使用mRECIST 评估）或由于 任何原因导致的死亡之间的时间，以先发生者为准.    有效性指标