评价PM8002注射液联合培美曲塞和卡铂治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）标准治疗失败的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者有效性和安全性的临床研究

试验分期：II期          疾病领域：非小细胞肺癌

治疗方案

Treatment plan

PM8002注射液是一款同时靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体药物

试验组：PM8002注射液+培美曲塞+卡铂

对照组：安慰剂+培美曲塞+卡铂

主要入选标准

Main inclusion criteria

入选标准

1. 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；

2. 男性或女性，年龄 ≥ 18 周岁；

3. 组织学或细胞学证实的，不能手术切除或不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（III B 期，III C 期）或转移性非鳞 NSCLC（IV 期）；

4. 鉴定为携带 EGFR 敏感基因突变，且经标准 EGFR-TKI 治疗后明确疾病进展：

4.1）第 1、2 代 EGFR-TKI 治疗进展后无 T790M 突变；

4.2）第 1、2 代 EGFR-TKI 治疗进展后有 T790M 突变，经第 3 代 EGFR-TKI 治疗后再次进展；

4.3）第 3 代 EGFR-TKI 一线治疗后进展；

4.4）辅助治疗期间接受 EGFR-TKI 充分治疗后进展，且经研究者评估不适合继续接受 EGFR-TKI 治疗；

5. 有充足的器官功能，定义如下：

5.1) 血液系统（在开始研究药物治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子或其他医学支持的情况下）：

a) 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L；

b) 血小板计数（PLT）≥ 100 × 109/L；

c) 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；

5.2) 肝功能：

a) 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN），肝转移受试者应 ≤ 2 × ULN；

b) 天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≤ 2.5 × ULN，肝转移受试者可 ≤ 5 × ULN；

5.3) 肾功能：

a) 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min；

b) 尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受；

5.4) 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5 × ULN；

6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为 0 ~ 1；

7. 预期生存期 ≥ 12周；

8. 根据 RECIST 1.1 标准，受试者至少有 1 个未经局部治疗的、可测量的肿瘤病灶（不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶；位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展）；

9. 对第一部分研究，受试者须提供 EGFR-TKI 末次治疗失败后采集的归档肿瘤组织标本或其PD-L1检测报告（须经申办方认可），如以上无法提供，受试者须在筛选期接受新鲜肿瘤病灶活检（不接受骨活检；如需对唯一靶病灶进行穿刺活检，则应在穿刺后至少14天进行基线影像学检查）；

10. 有生育能力的女性受试者开始研究治疗前 7 天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；

11. 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

主要排除标准

Main exclusion criteria

排除标准

1. 严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏；

2. 组织学或细胞学病理证实存在小细胞癌成分或 >10% 鳞癌成分；

3. 已知存在其它已有获批药物治疗的驱动基因突变，或存在非 EGFR-TKI 敏感的驱动基因突变；

4. 晚期非鳞 NSCLC 受试者接受过除 EGFR-TKI 以外的其它全身抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂等；

5. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：

5.1）开始研究治疗前 14 天内接受过 EGFR-TKI 治疗、姑息性局部治疗、非特异性免疫调节治疗、有抗肿瘤适应症的中药治疗；

5.2）开始研究治疗前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松 >10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；

5.3）开始研究治疗前 14 天内使用过静脉广谱抗生素 ≥7 天；

5.4）开始研究治疗前 28 天之内接受过重要脏器外科手术，或需要在试验期间接受择期手术；

5.5）开始研究治疗前 28 天内接种过减毒活疫苗；

5.6）开始研究治疗前 7 天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；

6. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：

6.1) 颅内出血或脊髓内出血病史；

6.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；

6.3) 开始研究治疗前 6 个月内，发生过血栓形成或栓塞事件（无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外），或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤）；

6.4) 开始研究治疗前 3 个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；

6.5) 开始研究治疗前 14 天内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（预防用低分子量肝素除外）；

6.6) 开始研究治疗前 10 天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（> 325 mg/ 天）、氯吡格雷（> 75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要长期抗血小板治疗者；

7. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 ≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；

8. 已知存在中脑、脑桥、延髓、脊髓、脑膜、脊膜部位的脑转移，存在无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇2周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究；

9. 既往、或目前有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格氏肉芽肿症、Sjögren 综合征、格林-巴利综合征、或多发性硬化；以下除外：

9.1）有自身免疫相关甲状腺功能减退史且正服用甲状腺替代激素的受试者；

9.2）接受胰岛素治疗的、状态稳定的 I 型糖尿病受试者；

9.3）病损只限于皮肤的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓、白癜风受试者（需注意，病损超出皮肤的，比如银屑病关节炎等，不能入组）：

• 皮疹覆盖须＜10% 的体表面积；

• 疾病在基线时控制良好，只需要低效的外用皮质类固醇；

• 过去 12 个月内，未发生过需要接受补骨脂素和长波紫外线辐射、甲氨蝶呤、维 A 酸类药物、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂，或口服强效皮质类固醇治疗的基础疾病急性加重者；

10. 开始研究药物治疗前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）；

11. 开始研究药物治疗前 6 个月内，出现以下情况：

11.1) 急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术 、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；

11.2) 经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）均值，男性 > 450 ms，女性 > 470 ms；

11.3) 存在任何增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、先天性长 QT 综合症、或正在使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物；

11.4) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ≥ II 级，或左室射血分数（LVEF） < 50％；

11.5) 存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ - Ⅲ 度房室传导阻滞；

11.6) 使用心脏起搏器；

11.7) 有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；

12. 开始研究药物治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史，有胃肠道梗阻病史或需常规胃肠引流；

13. 开始研究治疗前，出现不明原因的发热 > 38.5℃（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；

14. 开始研究治疗前，存在：

14.1) 控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L）

14.2) 控制不佳的高血压（收缩压 ≥ 150 mmHg 和/或舒张压 ≥ 100 mmHg）；

14.3) 高血压危象或高血压脑病病史；

14.4）有临床意义的未愈合的伤口、溃疡或骨折；

14.5) 存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；

14.5) 肿瘤压迫重要器官（如食管），压迫上腔静脉、纵隔血管、心包、心脏等；

15. 存在无法控制的肿瘤相关疼痛，需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案；无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），如适合，应在筛选前考虑局部治疗；

16. 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除外局部放疗所致的放射性肺炎；

17. 存在活动性感染者；

18. 存在免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性；

19. 梅毒抗体阳性，且存在活动性梅毒感染；

20. HBsAg 或 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA 高于试验中心检测正常值上限；HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于试验中心检测正常值上限（如本中心无法检测 HCV-RNA，可接受外院结果，应提供相关报告）；允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的受试者；

21. 预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；

22. 不能或不接受在培美曲塞用药期间补充叶酸与维生素 B12；

23. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者；

24. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；

25. 精神障碍者或依从性差者；

26. 妊娠期或哺乳期女性；

27. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆；

28. 其他研究者认为不适合参加本试验的情况。

患者受益

Patient benefit

1、研究期间相关检查免费

2、研究药物免费使用

3、专家定期随访、及相关检查

4、权威的医疗专家对疾病的指导

5、一定的交通补助

中心列表