淫羊藿素软胶囊对比华蟾素片一线治疗基线时病情复杂、预后较差、复合生物标志物阳性、不可切除肝细胞癌的前瞻性、随机、阳性平行对照、双盲双模拟的多中心III期临床试验

试验分期：III期          疾病领域：消化系统肿瘤

治疗方案

Treatment plan

淫羊藿素软胶囊是小分子免疫调节类抗肿瘤药物

试验药组：淫羊藿素软胶囊+华蟾素片模拟剂

对照药组：华蟾素片模拟剂+淫羊藿素软胶囊模拟剂

主要入选标准

Main inclusion criteria

1.年龄≥18周岁，男女不限； 

2.严格符合国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》（2022年版）的HCC临床诊断标准，和/或经过病理组织/细胞学检查确诊的HCC患者； 

3.不可手术切除的HCC患者； 

4.外周血复合标志物评分≥2分，即满足以下检测项要求的两项或三项： ① AFP≥400 ng/mL（1分）； ② TNF-α<2.5 pg/mL（1分）； ③ IFN-γ≥7.0 pg/mL（1分）； 

5.先前未接受过针对HCC的一线系统治疗，包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、度伐利尤单抗联合替西木单抗，奥沙利铂为主的系统化疗（FOLFOX4）、淫羊藿素、华蟾素，以及其他抗肿瘤靶向药、免疫检查点抑制剂和系统化疗等； 

6.肝功能Child-Pugh分级为A级或较好的B级（≤7分）； 

7.主要器官功能指标符合下列要求： ① 造血功能指标：血小板≥40×10⁹/L，血红蛋白≥ 80 g /L，白细胞≥2.0×10⁹/L； ② 肝脏功能指标：总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN；白蛋白≥28 g/L； ③ 肾脏功能指标：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50 mL/min； 

8.若HBV-DNA≥104 copies/mL（2000 IU/mL），必须先行抗病毒保肝治疗，，待HBV-DNA<104 copies /mL（2000 IU/mL）方可入组；并且继续服用抗病毒药物、监测肝功能和乙肝病毒载量； 

9. 患者符合以下2种情况之一：(A) 不适合接受指南推荐的一线标准治疗；(B) 不愿意接受指南推荐的一线标准治疗。具体定义如下： （A） 患者不适合接受中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》（2022年版）为肝功能Child-Pugh分级为A级或较好的B级（≤7分）者推荐的一线标准治疗（1A类证据，I级专家推荐），包括：小分子靶向药——索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，免疫治疗联合靶向药——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，双免疫联合——度伐利尤单抗联合替西木单抗，以及奥沙利铂为主的系统化疗（FOLFOX4），即至少满足以下情形之一： ① 年龄≥75岁； ② HBV-DNA≥500 IU/mL且<2000 IU/mL； ③ 血小板计数<75×109/L且≥40×109/L； ④ 血红蛋白水平<90 g/L且≥80 g/L； ⑤ 白细胞计数<3.5×109/L且≥2.0×109/L； ⑥ 尿蛋白≥1+； ⑦ 患有高血压，且经降压药物治疗后目前仍未得到良好控制（收缩压≥140且<160 mmHg，和/或舒张压≥90且<100 mmHg）； ⑧ 既往有自身免疫性疾病病史但目前处于非活动期； ⑨ 肝脏肿瘤体积占比≥50%但<70%； ⑩ 癌栓侵犯门静脉主干但门脉主干癌栓占据管径<50%；⑪ 癌栓累及门静脉对侧一级分支； ⑫ 有胆管侵犯； ⑬ 研究者认为不适合接受现有一线标准治疗的其他情形。 注：同时满足上述第9~12条情形（高危影像学表现）中的2条及以上者不可入组；同时满足上述第2~7条情形（包括乙肝病毒载量较高、实验室检查指标明显异常）中的2条及以上者，经研究者充分评估后认为其适合参加本研究，方可入组。 （B） 因自身体质状况较弱或经济条件限制等原因不愿意接受现有一线标准治疗的患者，经研究者充分评估后可纳入本研究。

10.随机时距肝切除术>3个月，距局部消融、肝动脉介入或放射治疗结束时间>4周（距放射性粒子植入需＞3个月），且有关不良反应已恢复正常，无肝外扩散者经局部治疗后需已发生影像学疾病进展； 

11.如在肝切除术后曾接受全身辅助治疗，则辅助治疗停药超过6个月后首次出现影像学疾病进展者方可入组； 

12.随机前2周内，没有使用具有抗肿瘤适应症的现代中药制剂（槐耳颗粒在用于全身辅助治疗时需参考第11条入选标准），以及干扰素 α和胸腺法新等免疫调节剂、肿瘤疫苗、细胞免疫治疗； 

13.随机前2周内，未输血或输注血制品、未使用造血生长因子（例如粒细胞集落刺激因子G-CSF）、未输注白蛋白； 

14.按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶，定义为：最长单径≥10 mm的非淋巴结病灶，或短径≥15 mm的淋巴结病灶；对于既往曾经过放疗或其他局部治疗的病灶，必须采用动态增强CT/动态增强MRI检查并且根据RECIST 1.1标准确定已经发生疾病进展，且最长径≥10 mm，方可作为可测量病灶； 

15.ECOG体力状态评分为0-1； 

16.预期生存时间≥12周； 

17.育龄女性必须在随机前7天内行血妊娠试验且结果为阴性；育龄女性和育龄男性：治疗期间及结束后的3个月内需采取有效的避孕措施； 

18.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访； 

19.随机前4周内未接受过其他临床试验用药品或临床试验用医疗器械的治疗。 

主要排除标准

Main exclusion criteria

1.影像学检查HCC肝脏肿瘤巨大（≥70%肝体积），或门脉主干癌栓（占据血管管径≥50%），或癌栓侵犯肠系膜静脉或下腔静脉； 

2. 中至大量腹水，即该项指标评分>2分；中至大量，或有临床症状需要引流的胸腔积液、心包积液 ； 

3. 随机前28天内接受过或研究期间计划接受大型手术（开颅手术、开胸手术、开腹手术、髋关节置换术等）； 

4. 其他类型的原发性肝癌，例如肝内胆管癌、混合型肝细胞癌-胆管癌、纤维板层癌等；签署知情同意前5年内或同时存在其他恶性肿瘤，但经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌除外； 

5. 妊娠或哺乳期妇女； 

6. 患有美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE v5.0）分级II级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常，和/或纽约心脏协会（NYHA）标准III～IV级的心功能不全； 

7. 之前接受过异体脏器移植，包括肝移植，或者计划在研究期间接受肝移植； 

8. 签署知情同意书前6个月内曾经发生肝性脑病和/或肝性肾病； 

9. HCV-RNA阳性，且ALT和/或AST＞2×ULN； 

10. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性； 

11. 随机时存在重度感染（NCI-CTCAE v5.0分级≥3级）； 

12. 无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收； 

13. 签署知情同意书前6个月之内有消化道出血病史，或者目前具有明确的消化道出血倾向，例如：局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥2+或连续两次大便潜血阳性（需注意排除食物、药物及其他疾病的影响）等； 

14. 患有需要全身系统性治疗（例如：非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂、皮质类固醇等）的活动性自身免疫性疾病，但接受替代疗法的自身免疫性疾病除外（例如：接受甲状腺素治疗的甲状腺功能减退、接受胰岛素治疗的1型糖尿病、接受生理性皮质类固醇治疗的肾上腺或垂体功能不全等）； 

15. 已知发生中枢神经系统转移，疑有中枢神经系统转移者需进行头颅MRI/CT检查排除； 

16. 凝血功能明显异常：国际标准化比值（INR）> 1.5或者凝血酶原时间（PT）> 16 s； 

17. 有精神分裂症，或者精神类药物滥用史； 

18. 已知对淫羊藿素或华蟾素及辅料过敏或不能耐受； 

19. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况。 

患者受益

Patient benefit

1、研究期间相关检查免费

2、研究药物免费使用

3、专家定期随访、及相关检查

4、权威的医疗专家对疾病的指导

5、一定的交通补助