宫颈癌是威胁女性健康常见的恶性肿瘤，死亡比率居癌死亡分类第四位。

美国一项研究调查发现，2018年预计有13240例女性新确诊为宫颈癌，其中预计约4170例癌症患者死亡，且发病年龄趋于年轻化[1]。

近年来，随着宫颈癌筛查手段及治疗技术的不断提高及人乳头瘤病毒疫苗的应用，在发达国家其发病率和死亡率呈下降趋势。宫颈癌的早期临床症状不明显，且宫颈癌早期筛查尚未完全普及，大部分病例就诊时已处于晚期[2]。

因此，在部分发展中国家其发病率和死亡率却仍在增加[3]。

晚期临床症状主要包括：阴道出血、异味阴道分泌物、盆腔疼痛、尿频尿急排尿困难、腿部水肿、体重减轻等等。基于以上背景，本文就晚期宫颈癌的治疗为切入点，综述晚期宫颈癌的治疗方案。

01

抗血管生成治疗血管生成是肿瘤发展和转移的至关重要的过程[3]。血管生成药物作用机制，主要是通过血管内皮生长因子 (VEGF) 激活细胞表面酪氨酸激酶受体 (VEGFR-1、-2、-3)，产生下游信号促使血管内皮细胞增殖、迁移、不成熟内皮细胞生长、血管通透性增加，并最终促进新血管的生成。因此，靶向抗血管生成药物将可能阻断肿瘤的新血管形成过程，对于抑制肿瘤的生长具有十分重要的作用。

（1）贝伐单抗 (Bevacizumab) 是宫颈癌治疗中最常用的一种抗血管生成药物，其是一种人源化的VEGF-A单克隆抗体，可以防止VEGFR-1和VEGFR-2的激活，并阻断随后的细胞增殖。贝伐单抗是首个被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。研究显示，贝伐单抗与化疗联合治疗复发型宫颈癌具有明显的抗癌效果，且贝伐单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可提高抗癌疗效，但是毒副作用也较大[4, 5]。

（2）舒尼替尼 (Sunitinib) 是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制VEGFR、血小板源性生长因子受体、干细胞因子受体c-kit。目前的研究结果表明舒尼替尼联合传统放化疗可提高抗癌效果，而单用治疗则效果较差，且毒副作用远高于其他抗血管生成药物[6, 7]。

02

表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂

EGFR是上皮细胞的基本信号通路，本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与EGF组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。EGFR作用机制，EGFR抑制剂可阻碍EGFR与配体结合，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，并抑制肿瘤细胞的生长。EGFR抑制剂主要包括两大类：EGFR的单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

（1）西妥昔单抗是一种作用于EGFR的人鼠嵌合型Ig G1单克隆抗体，可特异性靶向EGFR，阻止其与配体结合，进而抑制酪氨酸激酶 (TK) 磷酸化作用，阻断细胞内信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。有研究表明西妥昔单抗与放化疗联合治疗晚期或复发型宫颈癌，结果显示联合用药的疗效更佳[8, 9]。

（2）吉非替尼可竞争EGFR-TK催化区域上MgATP结合位点，阻断其信号传递，抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡。研究表明，应用高剂量的吉非替尼对宫颈癌细胞增殖有显著的抑制效果，且吉非替尼联合应用放疗治疗晚期宫颈癌, 可提高放疗对宫颈癌细胞放射的敏感性[10]。

（3）埃罗替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂，其可竞争性结合受体酪氨酸激酶，阻断下游增殖信号的传导，抑制癌细胞的增殖活性。

临床试验表明大部分患者对该项药物耐受性良好，毒副作用不明显[11]。

03

PARP是一种单链DNA修复酶，可通过对DNA复制过程出现的单链损伤进行修复，具有保持染色体结构完整性、参与DNA损伤修复以及维持基因组稳定性等重要作用。PARP家族迄今有18种亚型，其中仅有6个可发挥DNA修复作用，而PARP-1和PARP-2则是目前研究最多的亚型。体内外研究证实PARP抑制剂可增强癌细胞放化疗的敏感性[12]。

（1）奥拉帕尼 (Olaparib) 是一种强有效的PARP-1抑制剂，研究发现其对乳腺癌易感基因1/2 (BRCA1/2) 突变患者具有较好的疗效[13]。

04

免疫检查点治疗就是通过共刺激或共抑制信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）及配体PD-L1是目前研究相对的免疫检查点分子。美国FDA批准的3种免疫检查点抑制剂就是靶向上述两种免疫检查点分子，即CTLA-4抑制剂Ipilimumab以及PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab。

05

癌症疫苗

通过研究发现，高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染是宫颈癌的重要致病因素[14]。

宫颈癌HPV治疗性疫苗主要针对的是特异性靶抗原E6、E7蛋白，是通过免疫机制消除体内受HPV感染的细胞甚至肿瘤细胞，阻止癌前病变进展。目前其包括载体疫苗、肽类疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、细胞疫苗等。通过HPV治疗性疫苗进行治疗，也许能成为宫颈癌患者治疗的新方向[15-17]。

随着基础研究的深入，必将会有更多基础医学与转化医学的研究成果逐渐加入临床治疗，尽量改善患者生存质量、多学科、规范化、综合治疗原则指导下的个体化治疗模式成为晚期宫颈癌治疗的新理念。