TP53基因

它是位于17号染色体短臂(17p13.1)上的抑癌基因，有12个外显子，因其维持基因组稳定性和防止基因突变的作用而被称为“卫士基因”。 

当受到细胞应激因素，如缺氧、射线等刺激时，细胞中的p53蛋白迅速升高，通过调控细胞周期、启动凋亡、调控转录、调控DNA复制与损伤修复等方式维持基因组稳定。p53蛋白的失活导致DNA突变累积，最终导致瘤发生[1, 2]。

TP53突变几乎存在于所有类型的人类肿瘤中，约70%～80%的TP53突变为错义突变，且80%～90%都集中在基因的第5～8号外显子上对应p53蛋白的DBD区，其中157、158、179、245、248、249及273号氨基酸残基突变频率较高，被称为“热点突变”[3]。

Poeta等[4]将发生在p53蛋白DBD区L2 (163～195残基)～L3(236～251残基)区上出现的非保守性突变或者在任何区域出现的终止密码子突变定义为“破坏性突变”，而其他类型的突变则被归为“非破坏性突变”。

虽然破坏性突变导致的氨基酸改变发生在蛋白的重要功能区域，但在晚期NSCLC患者中，与不良预后明显相关的却是非破坏性突变[5]。

那么TP53突变对靶向治疗的疗效有何影响呢[6, 7]？

1. EGFR突变：在EGFR突变敏感的晚期NSCLC患者中，张力教授团队通过外周血二代测序发现，55%的患者存在EGFR基因以外的基因变异，其中合并TP53突变最为常见，高达41%[8]。合并共存突变的患者，接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂一线治疗后更早出现耐药，其客观有效率、无进展生存期和总体生存期均显著差于TP53野生型的EGFR突变患者。

2.ALK融合：第一代ALK抑制剂克唑替尼的相关研究发现，ALK融合的NSCLC患者中，TP53是发生率最高的共突变(23.4%)[9]。对于合并TP53突变的患者，其客观缓解率相较于TP53野生型患者更低并且PFS明显更短。

TP53共突变除了显著影响ALK抑制剂一线治疗的效果外，对ALK抑制剂二线治疗的疗效也会产生明显的负面影响。恩沙替尼是首个国产原研二代ALK抑制剂。一项Ⅱ期单臂临床研究入组了168例经过克唑替尼治疗后耐药的患者，接受恩沙替尼作为二线治疗。通过对患者基线循环肿瘤DNA进行测序发现，20.2%的患者存在TP53共突变。相较于未检测到TP53突变的患者，在检测到TP53突变的患者中，恩沙替尼的疗效显著降低，PFS明显缩短[10]。

3. 其他驱动基因变异：人表皮生长因子受体2（HER-2）突变是一种少见的肺癌突变类型。在一项纳入118例HER-2突变肺癌的真实世界研究中，共发现多达31种不同的HER-2突变类型和35种不同的共突变，影响靶向治疗的敏感性。其中TP53是最常见的合并突变，52%的患者存在TP53共突变。存在TP53共突变的患者接受阿法替尼治疗时，与TP53野生型患者相比PFS明显缩短[10]。其余的少见驱动基因变异(如ROS-1融合，RET融合，MET 14号外显子跳跃突变等)肺癌患者TP53共突变的情况，以及其对靶向治疗疗效的影响尚缺乏数据，有待探索。由此我们可知，驱动基因突变肺癌是一组在临床及基因组学上均存在明显异质性的肿瘤，TP53突变的患者单用靶向治疗效果不佳。靶向治疗联合化疗或抗血管生成治疗，可能延缓耐药产生，提高治疗效果。

在中山大学肿瘤医院牵头的一项研究中，70例(48.3%)患者在基线时合并TP53突变，其中18例(12.4%)合并TP53 8号外显子突变。

研究发现，基线合并TP53突变的EGFR突变型NSCLC患者，在采用阿帕替尼联合吉非替尼治疗时，相较于吉非替尼单药治疗，PFS有获益的趋势。研究还发现TP53 8号外显子突变的患者采用阿帕替尼联合吉非替尼治疗时，PFS获益更加显著。

这些结果表明，EGFR-TKIs联合抗血管生成药物可延缓TP53共突变导致的耐药，特别是TP53 8号外显子突变的患者联合治疗获益更大。

不仅如此，在天津医科大学开展的一项的真实世界研究纳入了124例伴有EGFR合并TP53突变的NSCLC患者，其中72例接受EGFR-TKI联合化疗或抗血管治疗，52例仅接受TKI治疗[11]。

结果显示，接受联合治疗的患者，PFS显著延长，一年后肿瘤未进展的比例也更高。

同时，上海市胸科医院的一项回顾性研究表明，TP53合并EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI联合化疗相较于单纯TKI治疗PFS有显著获益[12]。

此外，恢复p53蛋白在肿瘤细胞中的正常功能可作为另一种TP53共突变的治疗策略。

对于TP53错义突变的肿瘤，三氧化二砷等药物可以恢复p53突变体的正常折叠。

目前用地西他滨和三氧化二砷联合治疗TP53突变急性髓系白血病患者的I期临床试验正在进行(NCT03855371)[13]。

目前的研究已经证实，TP53突变对EGFR突变晚期NSCLC靶向治疗的负性作用，但要确立特定TP53突变的地位，仍然需要更多研究和数据的支持[14]。

令人欣慰的是，靶向治疗联合抗血管治疗或化疗在这部分患者中取得了一定的成效。我们期待目前正在开展的临床研究能够为合并突变患者的治疗选择提供高级别的循证医学证据，进而改变临床实践，改善这部分患者的预后。