曲妥珠单抗是针对HER2研发的一种人源化单克隆抗体，对HER2阳性乳腺癌患者具有较好的治疗效果，1998年由FDA批准上市，在我国于2002年上市，为HER2阳性乳腺癌患者的治疗提供了新希望，显著提升了生存率及无病生存期[1]。

曲妥珠单抗

作为针对HER2的特异性单抗，其主要作用机制为通过与HER2胞外段靶向结合，可能通过以下途径抑制肿瘤增殖、侵袭、转移等。首先抑制HER2进行二聚化、阻断mTORC2、mTORC1、MAPK、PI3K等信号通路，进而诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖；同时抑制P27kip1的形成及细胞周期蛋白D1表达，进而诱导细胞凋亡[2]。其次，可通过抑制细胞合成血管表皮生长因子、上调细胞抗血管生成因子表达，进而抑制肿瘤血管新生，达到抑制肿瘤生长的目的[3]。再次，可激活抗体依赖的ADCC，通过细胞自身ADCC作用诱导肿瘤细胞凋亡；最后可增加细胞对HER2受体的内吞作用，进而增加其被溶酶体降解，最终导致细胞降低HER2表达量，从根源上解决HER2过表达的问题[4]。曲妥珠单抗自1998年批准上市以来在HER2阳性乳腺癌患者中得到广泛应用，临床疗效也得到肯定；但随着临床应用的不断推广，耐药性成了影响曲妥珠单抗治疗效果的重要因素。

曲妥珠单抗耐药

曲妥珠单抗耐药主要分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药是指HER2阳性患者在首次接受曲妥珠单抗治疗就出现不敏感现象；获得性耐药是指HER2患者在首次接受曲妥珠单抗治疗有反应，但在接受一线治疗3个月内出现病情进展或术后接受曲妥珠单抗辅助治疗1年内出现癌症复发。有研究发现，约有60%的HER2阳性转移性患者对曲妥珠单抗耐药，而HER2阳性转移性患者中约有80%的患者会出现获得性耐药[5]；耐药问题相对普遍且棘手，了解其耐药机制对临床制定针对性治疗策略意义重大。随着基础医学、生物医学等的发展，目前，对曲妥珠单抗的耐药机制有了初步了解，但仍不是完全清楚。除耐药性外，随着曲妥珠单抗临床应用时间的延长和研究的深入，其引发的不良反应也越来越受到人们的关注，相关文献报道屡见不鲜。

（1）心脏毒性：曲妥珠单抗诱导的心脏毒性主要表现为无症状性左室射血分数降低、ST-T改变、心律失常、胸痛及充血性心力衰竭等，其中，以无症状性LVEF降低最常见[6]。

针对曲妥珠单抗相关心脏毒性反应，可根据心功能分级指导原则及时处理。例如，对于轻度舒张性心功能不全的患者，可采用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和利尿剂治疗，对于中、重度心力衰竭患者可用地高辛治疗；对于收缩性心功能不全的患者，利尿剂和硝酸酯类是有症状患者的首选药物，也可选用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗[7]。

（2）血液/骨髓抑制不良反应：血液/骨髓抑制是曲妥珠单抗引起的较为常见的不良反应之一，主要类型包括白细胞减少、中性粒细胞减少、红细胞减少和血小板减少等，除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染和发热性中性粒细胞减少症[8]。

多数情况下，应用集落刺激因子可以有效控制血液/骨髓抑制不良反应，而不中断曲妥珠单抗的治疗[9]。

（3）输注反应：首次输注曲妥珠单抗时，大约有40%的患者会出现不同程度的输注反应,最常见的表现是寒战和发热，也可出现恶心、呕吐、头痛、眩晕等症状，严重时可表现为呼吸困难、显著低血压、胸闷、支气管痉挛、心动过速等，多发于输注过程中或24 h内[10]。

对于轻度的输注反应，可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶等药物处理，酌情减慢或不减慢输注速度。

而对于严重反应者，则应立即停止曲妥珠单抗的输注，迅速对症处理(如肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧等)，并对患者进行持续监护，直至症状完全消失[11]。

（4）胃肠道反应：胃肠道反应可表现为食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、胃炎等,其中以食欲下降和腹泻最为常见，且症状均相对较轻[12]。对于轻度腹泻可采用复方苯乙哌啶和洛哌丁胺等药物对症治疗，而对于中重度腹泻则应住院治疗和静脉补液[13]。

（5）呼吸系统不良反应：曲妥珠单抗致呼吸系统不良反应常常在首次给药后或治疗6周以上出现，可表现为间质性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非心源性肺水肿、胸腔积液等，发生率为0.4%～0.6%[14]。

对于呼吸系统不良反应,大多数患者在给予甲泼尼龙或泼尼松等糖皮质激素治疗后,症状能够迅速得到缓解。

阿帕替尼

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，全球首个用于胃癌治疗的口服靶向药物，通过选择性的结合并抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）进而抑制肿瘤中新生血管的形成，最终达到治疗癌症的目的[15]。

2014年12月13日，江苏恒瑞医药股份有限公司研制的治疗晚期胃癌的新型药物阿帕替尼（商品名艾坦）获国家食品药品监督管理局批准，从最初仅用于晚期胃癌治疗，到后来应用于其他多种癌症，其适应症和用量均得到了进一步的优化和完善[16, 17]。

阿帕替尼最初是作为一种抗血管生成药物应用于临床，通过抑制肿瘤血管生成，发挥其抑制肿瘤生长的作用，但是不少的实验研究表明，除了抗血管生成作用外，阿帕替尼同样能够直接抑制肿瘤细胞的增殖，并通过多种不同的信号通路发挥其抗肿瘤作用。

此外，阿帕替尼还可以通过影响多药耐药基因的表达以及调节免疫微环境而发挥抗肿瘤作用[18]。阿帕替尼常见的不良反应包括：高血压、手足综合征、蛋白尿、出血倾向、乏力、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少等。另外罕见不良反应包括：出血[19]、动静脉血栓、皮疹、食欲不振、恶心呕吐、口腔溃疡、声音嘶哑、甲沟炎等。

高血压是抗血管生成类药物经常出现的不良反应[20]，对于抗血管生成药物能够诱导出现高血压的机制可能为，抗血管生成治疗导致血管内皮细胞受损而导致微循环血管密度的降低；内皮细胞受损可以减少一氧化氮的产生而增加局部的氧化应激水平[21]；神经激素因子和肾素血管紧张素-醛固酮系统的变化可能会影响患者的血压水平。

无论机制如何，严重的高血压都会导致治疗的中断或延误。

手足综合征

手足综合征（HFSR）是化疗和靶向治疗过程中一种常见的皮肤毒性，尤其常见于多靶点的激酶抑制剂[22]。虽然HFSR一般不会对患者存在致命性的威胁，但往往会导致患者肢体或情感的不适进而影响患者的生存质量[23]。重度的HFSR也会限制阿帕替尼的用药剂量或顺利治疗[24]。蛋白尿的产生同样常见于贝伐珠单抗、瑞格菲尼等抗血管生成的治疗过程中。这可能是因为抗VEGF治疗会导致肾小球内皮细胞和足细胞的破坏而产生蛋白尿。随着临床研究的不断扩展，近年来阿帕替尼在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等治疗中展现出了良好的生存获益。目前，阿帕替尼不仅被欧洲药品评价局授予胃癌“孤儿药”资格，即将进入欧盟国家市场，而且通过了FDA批准，治疗胃癌的全球多中心III期临床研究已启动。为了使阿帕替尼能够给更多癌症患者带来生存获益，仍需进一步开展更加系统、完整的临床前和临床研究，随着后续研究的逐步开展和更多数据的不断积累，阿帕替尼在实体瘤中的应用一定会更加规范和高效，有望在未来的抗癌实践中成为真正的利器。